レプチンの発見：肥満研究におけるパラダイムシフト

I. 序論：肥満の謎と初期の糸口

A. 体重調節の難題

生物が食物摂取量やエネルギー消費量の変動にもかかわらず、比較的一定の体重を維持する仕組みは、長らく生物学的な謎であった。この恒常性維持には、エネルギー摂取と消費のバランスを保つ複雑な生理学的機構が関与している 1。しかし、レプチンの発見以前は、このシステムを構成する分子的要素についてはほとんど知られておらず、多くの科学者は、このような厳密な恒常性制御システムの存在自体を疑問視していた 3。肥満の理解はしばしば限定的であり、意志力の欠如といった単純化された要因に帰せられることもあった 3。

B. ob/ob マウス：重要な遺伝子モデル

1949年から1950年頃、ジャクソン研究所で研究されていた非肥満マウスコロニーから、遺伝的変異によると考えられる肥満の子孫が出現した 3。このマウスは ob 遺伝子座のホモ接合性変異 (ob/ob) を持ち、ヒトの病的肥満やII型糖尿病に類似した症候群の一部として、重度の早期発症型肥満、過食、高血糖、インスリン抵抗性を示した 1。このモデルの重要性は、単一遺伝子の欠損 (ob) がこれほど劇的な表現型を引き起こすという事実にあった。これは、エネルギーバランスと食欲を制御する強力な遺伝的制御経路の存在を強く示唆するものであった 2。このマウスは、肥満の根底にある生物学的機序を解明するための重要なツールを提供した。

C. 初期の仮説：Douglas Coleman の並体結合実験

ジャクソン研究所の Douglas L. Coleman は、この ob/ob マウスと、同様に肥満と糖尿病を呈する別の系統である db/db マウスに注目した 3。1960年代から1970年代にかけて、彼は異なるマウス系統の循環系を外科的に結合する並体結合実験（Parabiosis）を実施した 7。

  • ob/ob マウスと正常マウスを結合した場合：ob/ob マウスは体重が減少した。これは、ob/ob マウスが欠損している何らかの循環因子を、正常マウスが供給していることを示唆した 7。
  • db/db マウスと正常マウスを結合した場合：正常マウスは飢餓状態に陥り死亡した。これは、db/db マウスが過剰な満腹因子を産生しているものの、それに応答できず、一方で正常マウスはそのシグナルに応答し、過剰なシグナルによって食欲が抑制されすぎたことを示唆した 3。

これらの実験結果に基づき、Coleman は1973年に、ob/ob マウスが産生できず、db/db マウスが産生するが応答できない循環性の「満腹因子」（後にレプチンと同定される）の存在を提唱した 3。彼はまた、糖尿病の重症度が未知の修飾遺伝子に依存することも指摘した 3。

Coleman の実験は、分子そのものが同定される何年も前に、体重を調節する液性（血液を介した）シグナル伝達システムの存在を示す強力な生理学的証拠を提供した。並体結合という手法により、循環系を共有させることで、ob/ob と db/db のペアリングにおける異なる結果から、ob/ob では因子の欠損、db/db では応答系の欠損が示唆された。これは、末梢（暗黙的には肥満に関連する因子源としての脂肪組織）から発信され、中枢の食欲制御に作用する循環シグナルの存在を強く示唆し、後のフリードマンによる分子的解明の概念的基礎を築いた。さらに、これらの実験における ob と db の表現型の明確な区別（産生不全 vs 応答不全）は、後に ob 遺伝子がリガンド（レプチン）をコードし、db 遺伝子がその受容体（LepR）をコードするという発見を予見させるものであった 1。これは、古典的な生理学と遺伝学が、複雑なシグナル伝達経路における個々の分子コンポーネント（リガンドと受容体）の存在と性質をいかに正確に予測し得るかを示す好例である。

II. ob 遺伝子の探求：Jeffrey M. Friedman とロックフェラー大学

A. Jeffrey M. Friedman とロックフェラー大学

ロックフェラー大学の分子遺伝学者であり、ハワード・ヒューズ医学研究所（HHMI）の研究員でもある Jeffrey M. Friedman は、ob/ob マウスの表現型に強い関心を抱いた 2。彼は、オールバニ医科大学でMDを、ロックフェラー大学でPhDを取得した後 3、食物摂取と体重を調節する分子的・神経的メカニズムの研究に注力した 15。特に、単一遺伝子 (ob) の欠損が、体重と摂食行動の両方にこれほど深刻な影響を与える仕組みに興味を持っていた 5。彼の研究は、この分野の主要な研究機関であるロックフェラー大学で行われた 1。

B. 選択された方法論：ポジショナルクローニング

Friedman の研究チームは、1980年代後半（1986年頃）に ob 遺伝子の探索を開始し、その手法としてポジショナルクローニングを採用した 2。ポジショナルクローニングは、遺伝子の産物や機能に関する事前の知識なしに、連鎖解析によってマッピングされた染色体上の大まかな位置情報だけを頼りに遺伝子を同定する戦略である 22。このアプローチには通常、以下のステップが含まれる。

  1. 既知の遺伝マーカーとの連鎖関係に基づいて、目的遺伝子の染色体上の位置を特定する（遺伝的マッピング）22。
  2. 対象領域をカバーするオーバーラップしたDNAクローン（例：YAC、BAC）を用いて物理地図を作成する 24。
  3. クローニングされた領域を体系的に探索し、候補遺伝子を同定する 22。
  4. 罹患者（またはモデル生物）において候補遺伝子内の変異を同定し、その遺伝子が疾患や表現型の原因であることを確認する 22。

C. 困難かつ先駆的な取り組み

Friedman が研究を開始した1986年当時、ポジショナルクローニングは「当時としては新しい」16、「時間のかかる困難な作業」21 であった。この手法は、Friedman のチームが成功に至るまで8年間にわたる多大な努力と忍耐を要した 16。特に、ヒトゲノム計画によってマッピングやシーケンシング技術が進歩する以前においては、その困難さは格別であった 21。Friedman の研究室は、この要求の厳しい技術を肥満の問題に応用する上で先駆的な役割を果たした 21。また、複数の研究室がこの遺伝子の同定を競い合っていたことも特筆される 19。

当時の困難さにもかかわらずポジショナルクローニングを選択したことは、純粋な生理学的アプローチや行動学的アプローチを超えて、肥満の生物学を解き明かす鍵として遺伝学に戦略的な賭けをしたことを反映している。これは、遺伝子産物に関する事前の生化学的知識を必要としないこの手法の特性 22 と、ob/ob マウスが明確な遺伝的標的を提供したこと 1、そして Friedman 自身の分子遺伝学という専門分野 10 に基づくものであった。この遺伝子中心のアプローチへのコミットメントは、多大な時間とリソースの投資を必要とした。8年という長い期間 16 は、前ゲノム時代の技術的なハードルとプロジェクトの規模を物語っており、後のゲノムツールの欠如 21 を考えると、1994年の最終的な成功がいかに画期的なものであったかを強調している。

III. 画期的な発見：1994年の Nature 論文

A. セミナル論文の特定

研究のブレークスルーは、権威ある学術雑誌 Nature の1994年12月1日号に掲載された論文によって報告された 2。この論文は、レプチン発見に関する独創的な（Seminal）論文として広く認識されている。

B. Zhang et al., 1994 Nature 論文の要約表

この発見を報告した主要な論文の詳細を以下にまとめる。この表は、利用者の要求（クエリポイント2、3、4、8）に直接応え、学術報告書に不可欠な簡潔で標準化された要約を提供するものである。

 

項目 詳細 典拠
論文タイトル Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue 2
著者 Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM 2
掲載雑誌 Nature 2
巻号・頁・年 1994 Dec 1;372(6505):425-32 2
PMID 7984236 2
DOI 10.1038/372425a0 2
主要な発見 ポジショナルクローニング法を用いてマウスの obese (ob) 遺伝子を同定した。ヒト相同遺伝子もクローニングし、高い配列保存性（タンパク質レベルで84%の同一性）を示した 21。ob 遺伝子は脂肪組織特異的に発現していることを確認した 21。ob/ob マウスにおける変異を同定した（ある系統では発現がなく、別の系統ではタンパク質を不活性化する変異が見られた）21。遺伝子産物は、脂肪組織から分泌され体脂肪量を調節するシグナル伝達経路の一部として機能する分泌タンパク質（ホルモン）である可能性が高いと結論付けた 2。 2

C. アクセス可能性

この論文は PubMed に索引付けされており、抄録は無料で閲覧可能である 2。全文へのアクセスは、通常、出版社（Nature Publishing Group / Springer Nature）を通じて、機関購読または購入によって可能となる 2。一部の状況下でアクセスに問題が生じる可能性も示唆されているが 35、標準的な学術アクセス経路を通じて一般的に利用可能であることは確認されている 2。

IV. レプチン：ホルモンの解明とその機能

A. 命名と特性評価

遺伝子のクローニングに続き、Friedman はそのタンパク質産物を「レプチン（leptin）」と命名した。これはギリシャ語で「薄い」を意味する「leptos」に由来する 4。この命名は、遺伝子クローニング論文発表後の1995年に行われた 16。

レプチンは、N末端に21アミノ酸の分泌シグナル配列を持つ167アミノ酸のポリペプチドホルモンとして同定された 7。主に脂肪細胞によって産生・分泌され 1、これにより脂肪組織が内分泌器官として機能することが確立された 7。レプチンの構造はインターロイキン6（IL-6）などのサイトカインに類似しており 1、その受容体はサイトカイン受容体ファミリー（gp130ファミリー）に属し、主にJAK-STATシグナル伝達系を利用する 1。

B. エネルギー恒常性における生理学的役割

レプチンは、脂肪組織から脳、特に視床下部へのホルモンシグナルとして機能し、エネルギー貯蔵の状態に関する情報を伝達する 1。

作用機序として、レプチンは視床下部（例：弓状核）の特定の神経細胞集団に作用する 1。食欲抑制性（anorexigenic）ニューロン（例：POMCニューロン）を刺激し、食欲亢進性（orexigenic）ニューロン（例：NPY/AgRPニューロン）を抑制する 1。

その結果、レプチンレベルの上昇（脂肪量の増加を反映）は食欲を抑制し、エネルギー消費を増加させ、体重減少または維持を促進する。一方、レプチンレベルの低下（脂肪量の減少または飢餓を反映）は食欲を刺激し、エネルギー消費を減少させ、体重増加または回復を促進する 1。

この生理学的役割は実験的にも確認されている。レプチンを欠損している ob/ob マウスに合成レプチンを投与すると、摂食量が減少し、体重が減り、活動性が亢進した 3。同様に、先天性レプチン欠損症のヒトは重度の肥満を呈するが、レプチン補充療法によって劇的な体重減少を示す 3。

レプチンの発見は、脂肪組織自体がその量を感知し、脳にシグナルを送って自己調節するという、長年提唱されてきた体重調節に関する「脂肪恒常性（lipostatic）」理論 7 に分子的な基盤を与えた。脂肪細胞から脂肪量に比例して分泌され 36、脳に作用して食欲とエネルギー消費を調節し、それによって脂肪量を制御する 1 というレプチンの特性は、まさに提唱されていた脂肪恒常性シグナルの基準を満たすものであった。さらに、レプチン欠損マウスおよびヒトにおける補充療法の劇的な効果は、両種におけるエネルギー恒常性維持におけるレプチンの不可欠な役割を明確に証明した 3。欠損状態（肥満）とその補充による表現型の回復という因果関係の証明 1 は、レプチンの基本的な生理学的機能の確立において決定的なものであった。

V. 発見の意義と肥満研究におけるパラダイムシフト

A. 肥満に対する理解の変革

レプチンの発見は、肥満に対する遺伝学的・生物学的な説明を提供し、肥満が単に意志力の欠如や行動的要因によって引き起こされるという社会に広く浸透していた見解に根本的な挑戦を突きつけた 3。これにより、肥満に関連するスティグマ（社会的烙印）の軽減にも寄与した 3。少なくとも一部の形態においては、肥満が単一遺伝子の変異に根差す可能性のある生物学的疾患として確立されたのである 2。

B. 恒常性システムと脂肪組織の内分泌機能の解明

レプチンの同定は、体重を比較的狭い範囲内に調節するための強固な生理学的システムが存在するという概念を確固たるものにした 3。さらに、脂肪組織が単なる受動的なエネルギー貯蔵庫ではなく、ホルモン分泌を通じて脳や他のシステムと活発にコミュニケーションをとる動的な内分泌器官であることを明らかにした 7。

C. その後の研究と医学への影響

この発見は、肥満研究を分子レベルでの探索へと導いた 4。1994年以降、レプチンに関する論文は何万報も発表されている 16。摂食行動を制御する神経回路の解明への入り口となり、視床下部の主要な経路（POMC、NPY/AgRPなど）が特定された 1。最近の研究でも、新たなレプチン応答性ニューロンが同定され続けている 43。

一般的な肥満においては、高レベルのレプチンが食欲を効果的に抑制できない「レプチン抵抗性」が存在することが明らかになり、研究の焦点はこの抵抗性のメカニズム解明と克服へと移行した 3。

医学的には、先天性レプチン欠損症や脂肪萎縮症（リポジストロフィー、FDA承認済み）といった特定の病態に対するレプチン補充療法が可能となった 3。また、痩せた女性における視床下部性無月経への有効性も示唆された 3。

さらに、レプチンがエネルギーバランス調節以外にも、生殖、免疫機能、神経内分泌機能、代謝、骨密度、神経発生、血管新生、血圧など、広範な生理学的役割を担っていることが明らかになった 3。飢餓時にレプチンレベルが低下すると、エネルギー消費を抑えるために、これらの多様なシステムにわたる適応応答が引き起こされる 5。

当初、レプチンが普遍的な肥満治療薬となることへの期待は高かったが 6、大多数の肥満者におけるレプチン抵抗性の発見によって、その期待は急速に現実的なものへと修正された 6。これは、基礎医学におけるブレークスルーが、単純な解決策ではなく、より深い複雑性を明らかにするという、トランスレーショナルリサーチ（橋渡し研究）によく見られるパターンを示している。初期の発見と欠損モデルでの劇的な効果は大きな期待を生んだが 7、その後の研究で、ほとんどの肥満者はレプチンが低いのではなく高いレベルにあることが判明し 6、これらの人々はレプチン療法に良好な反応を示さないことが多いことから抵抗性の存在が示された 5。これは、発見自体は基礎的であったものの、一般的な肥満の病態生理が単純なホルモン欠乏よりも複雑であることを示している。

レプチンの持つ多面的な効果（pleiotropic effects）3 は、主要な代謝ホルモンが、エネルギー状態（脂肪量）3 を、生殖 7 や免疫 3 といった他の重要な生理機能と統合する仕組みを示している。これにより、エネルギー的にコストのかかるこれらのプロセスが、利用可能な資源と整合性が取れるように保証される。低レプチン状態（飢餓シグナル）が生殖機能を抑制し、免疫応答を変化させる 5 のは、エネルギー備蓄が危機的に低い場合に、生殖や強力な免疫応答への投資を抑制するという生物学的に合理的な調節である。

VI. 結論：レプチン発見の遺産

A. 要約

レプチンの発見は、代謝研究における画期的な業績であった。数十年にわたる観察（ob/ob マウスの発見、Coleman の研究）を経て、Friedman による ob 遺伝子のポジショナルクローニングとレプチンの同定によって頂点に達した 2。この発見は、エネルギー恒常性の分子的基盤を確立し、脂肪組織が内分泌器官であることを明らかにし、肥満の理解に関するパラダイムを転換させるという、計り知れない影響を与えた 3。

B. 現在の関連性と将来の方向性

発見から30年が経過した現在も 6、レプチン研究は活発に続けられている。研究の焦点は、レプチンシグナル伝達経路、レプチン抵抗性のメカニズム、他の代謝シグナルとの相互作用、様々な疾患（がん、神経変性疾患、心血管疾患など）における役割、そしてレプチン経路を標的とするかレプチン感受性を改善する新しい治療戦略の開発に向けられている 6。

レプチンの物語は、遺伝子モデルと分子技術に駆動された基礎科学の発見が、いかにして複雑なヒト疾患の理解を根本的に再構築し、何十年も経った後も活発であり続ける全く新しい生理学的および治療的研究分野を開拓し得るかを示す強力な実例となっている。マウスモデルを用いた基礎研究に端を発し 1、最先端の分子生物学（ポジショナルクローニング）を活用し 2、肥満理解におけるパラダイムシフトをもたらし 3、現在も追求されている数多くの研究課題（レプチン抵抗性、多面的効果、治療法）15 を切り開いた。この軌跡は、基礎的な生物学的発見が持つ長期的なインパクトを明確に示している。

VII. 参考文献

主要な独創的論文（Seminal Paper）

  • Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994 Dec 1;372(6505):425-32. (DOI: 10.1038/372425a0, PMID: 7984236) 2

（参考）主要な基礎的論文・総説論文

  • （注記：提供された資料には、Coleman の1973年の論文や、レプチンの広範な役割や抵抗性に関するランドマークとなる総説論文の完全な引用情報は含まれていないが、その存在と重要性は示唆されている 3。）

引用文献

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  11. 体重を制御する生物学的システムの詳細はほとんど知られていませんでした。1994年Friedman博士は食欲と脂肪組織形成を制御するホルモン、レプチンを発見しました。Friedman博士はその後レプチン受容体も発見し、このレプチンーレプチン受容体システムが摂食とエネルギー消費のバランスに中心的な役割を果たすことを明らかにしました。レプチンは脂肪組織によってつくられ – 慶應医学賞｜慶應義塾医学振興基金 – Keio University, 4月 13, 2025にアクセス、 https://www.ms-fund.keio.ac.jp/medical-science-prize/prize014.html
  12. レプチン発見者Friedman氏に聞く | 医学ニュース | Medical Tribune, 4月 13, 2025にアクセス、 https://medical-tribune.co.jp/news/articles/?blogid=7&entryid=506928
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  14. ジェフリーフリードマンとは？ わかりやすく解説 – Weblio辞書, 4月 13, 2025にアクセス、 https://www.weblio.jp/content/%E3%82%B8%E3%82%A7%E3%83%95%E3%83%AA%E3%83%BC%E3%83%95%E3%83%AA%E3%83%BC%E3%83%89%E3%83%9E%E3%83%B3
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  45. A Review of Genes Associated with Obesity Susceptibility: Findings from Association Studies – Journal of Health Science and Medical Research, 4月 13, 2025にアクセス、 https://www.jhsmr.org/index.php/jhsmr/article/view/959

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